我國(guó)綠色農(nóng)藥研究現(xiàn)狀及發(fā)展建議 袁治理 葉文武 侯毅平 王源超 南京農(nóng)業(yè)大學(xué)植物保護(hù)學(xué)院 南京210095 聯(lián)系人 E mail houyiping wangyc 收稿日期 2023 09 14 接受日期 2023 10 19 網(wǎng)絡(luò)版發(fā)表日期 2023 11 02 中國(guó)科學(xué)院學(xué)部咨詢?cè)u(píng)議項(xiàng)目 批準(zhǔn)號(hào) 2019 SM01 B 020 國(guó)家自然科學(xué)基金 批準(zhǔn)號(hào) 32020103012 和國(guó)家現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系建設(shè)項(xiàng) 目 批準(zhǔn)號(hào) CARS 004 資助 摘要農(nóng)藥是保障糧食安全的戰(zhàn)略性物資 但農(nóng)藥的不合理使用造成了農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全和生態(tài)環(huán)境安全等重大 問(wèn)題 綠色農(nóng)藥是根據(jù)綠色化學(xué)理念 采用環(huán)境友好的綠色原料 生產(chǎn)開(kāi)發(fā)的更安全的農(nóng)藥 近年來(lái) 我國(guó)在綠色 農(nóng)藥領(lǐng)域的研究實(shí)現(xiàn)了多個(gè)突破 極大提高了我國(guó)綠色農(nóng)藥原始創(chuàng)新能力 促進(jìn)了我國(guó)農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展 然而 我國(guó)農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展仍面臨著諸多挑戰(zhàn) 本文介紹了農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)的國(guó)內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀 綠色農(nóng)藥創(chuàng)制的研究進(jìn) 展和我國(guó)在農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)上面臨的問(wèn)題 并從不同的角度提出了相應(yīng)的建議 關(guān)鍵詞綠色農(nóng)藥 新農(nóng)藥創(chuàng)制 有害生物綠色防控 農(nóng)業(yè)是我國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)的基礎(chǔ) 農(nóng)藥是保障農(nóng)業(yè)生 產(chǎn)的重要生產(chǎn)資料 也是一個(gè)需要科學(xué)使用和特定管 理的特殊生產(chǎn)資料 農(nóng)藥廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè) 林業(yè) 衛(wèi) 生等多個(gè)領(lǐng)域的有害生物控制 是現(xiàn)代農(nóng)業(yè)發(fā)展的重 要物質(zhì)支撐 其作用和地位突出 我國(guó)現(xiàn)已逐步形成 了較為完整的農(nóng)藥工業(yè)體系 并發(fā)展成為全球最大的 農(nóng)藥生產(chǎn)國(guó)和出口國(guó) 全球市場(chǎng)約有70 的農(nóng)藥原藥 在中國(guó)生產(chǎn) 據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局統(tǒng)計(jì) 2022年我國(guó)農(nóng)藥產(chǎn) 量249 7萬(wàn)噸 折百 對(duì)外出口240萬(wàn)噸 實(shí)物量 同比 增長(zhǎng)30 對(duì)外出口比例高達(dá)85 貿(mào)易總額約為220 億美元 同比增長(zhǎng)30 以上 全球市場(chǎng)約有70 的農(nóng)藥 原藥在中國(guó)生產(chǎn) 黨的十八大以來(lái) 黨中央國(guó)務(wù)院高度重視農(nóng)業(yè)的 綠色發(fā)展 綠色農(nóng)業(yè)也成為我國(guó)農(nóng)業(yè)現(xiàn)代化發(fā)展的導(dǎo) 向 然而 我國(guó)農(nóng)業(yè)面源污染和生態(tài)退化的趨勢(shì)尚未 有效遏制 綠色優(yōu)質(zhì)農(nóng)產(chǎn)品和生態(tài)產(chǎn)品供給還不能滿 足人民群眾日益增長(zhǎng)的需求 其中 農(nóng)作物病蟲(chóng)害防 治過(guò)程中過(guò)度使用化學(xué)農(nóng)藥所導(dǎo)致的病蟲(chóng)害抗藥性增 加 農(nóng)藥殘留超標(biāo) 環(huán)境污染嚴(yán)重等問(wèn)題仍然嚴(yán)峻 因此 亟待創(chuàng)制綠色農(nóng)藥 發(fā)展農(nóng)作物病蟲(chóng)害綠色防 控技術(shù) 保護(hù)我國(guó)糧食安全和農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量 保障人民 健康和生態(tài)安全 助力質(zhì)量興農(nóng) 綠色興農(nóng)及農(nóng)業(yè)的 可持續(xù)發(fā)展 1世界農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀 1 1農(nóng)藥在我國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)中的重要性和特殊地位 1 農(nóng)藥在有效防控病蟲(chóng)等生物災(zāi)害 保障糧食 引用格式 袁治理 葉文武 侯毅平 等 我國(guó)綠色農(nóng)藥研究現(xiàn)狀及發(fā)展建議 中國(guó)科學(xué) 生命科學(xué) 2023 53 1643 1662 YuanZL YeWW HouYP etal CurrentsituationandthedevelopmentofgreenpesticidesinChina inChinese SciSinVitae 2023 53 1643 1662 doi 10 1360 SSV 2023 0218 2023 中國(guó)科學(xué) 雜志社 中國(guó)科學(xué) 生命科學(xué)2023年第53卷第11期 1643 1662 SCIENTIA SINICA Vitae 評(píng)述 安全等方面不可替代 我國(guó)人多地少水資源短缺 耕地 利用強(qiáng)度大 農(nóng)作物復(fù)種指數(shù)高 病蟲(chóng)草害多發(fā) 重 發(fā) 頻發(fā) 據(jù)全國(guó)農(nóng)業(yè)技術(shù)推廣服務(wù)中心調(diào)查 在我 國(guó)農(nóng)作物上常年發(fā)生的有害生物高達(dá)1700多種 其中 有100種造成了嚴(yán)重危害 特別是小麥赤霉病 馬鈴 薯晚疫病 稻飛虱 草地貪夜蛾等重大遷飛性 流行 性病蟲(chóng)害此起彼伏 嚴(yán)重威脅著糧食安全 化學(xué)防治 即使用化學(xué)農(nóng)藥防治病蟲(chóng)草害在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的作用和 地位至今仍然無(wú)法替代 即使是現(xiàn)代生物育種技術(shù) 包 括轉(zhuǎn)基因技術(shù) 也離不開(kāi)農(nóng)藥的使用 僅可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ) 相互協(xié)同 新中國(guó)成立前農(nóng)藥十分缺乏 病蟲(chóng)草害發(fā) 生嚴(yán)重 農(nóng)業(yè)歉收的教訓(xùn)十分深刻 據(jù)聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組 織測(cè)算 使用農(nóng)藥平均每年可挽回30 40 的糧食損 失 我國(guó)農(nóng)藥的發(fā)展對(duì)保障糧食安全做出了重要貢獻(xiàn) 據(jù)全國(guó)農(nóng)業(yè)技術(shù)推廣服務(wù)中心統(tǒng)計(jì) 我國(guó)農(nóng)作物重大 病蟲(chóng)害平均防治面積近五年來(lái)達(dá)80億畝次 每年可挽 回糧食損失2000億斤左右 約占糧食總產(chǎn)量的1 6 隨 著病蟲(chóng)草害的專業(yè)化防治大面積推廣 以及農(nóng)業(yè)的機(jī) 械化 規(guī)?；l(fā)展 農(nóng)藥在農(nóng)業(yè)中的地位更加突出 同時(shí) 農(nóng)藥在保障果蔬等農(nóng)產(chǎn)品生產(chǎn)和林業(yè) 草業(yè) 衛(wèi)生等病蟲(chóng)害防控方面也發(fā)揮著重要的作用 2 農(nóng)藥的安全使用對(duì)控制農(nóng)殘污染 保障農(nóng)產(chǎn) 品質(zhì)量安全至關(guān)重要 我國(guó)是一個(gè)人口大國(guó) 糧食安 全面臨著巨大的挑戰(zhàn)和壓力 化學(xué)農(nóng)藥成為保障糧食 安全不可或缺的基本生產(chǎn)資料 為農(nóng)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展做 出了不可磨滅的貢獻(xiàn) 作為一個(gè)科技產(chǎn)品 農(nóng)藥在實(shí) 現(xiàn)糧食穩(wěn)產(chǎn)增產(chǎn)中發(fā)揮著巨大作用 但它也是一把雙 刃劍 安全科學(xué)使用能夠有效提高糧食產(chǎn)量 保障糧 食安全 使用不當(dāng)則會(huì)造成農(nóng)藥殘留超標(biāo)和環(huán)境污染 等負(fù)面問(wèn)題 影響農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全 比如 曾經(jīng)引發(fā)社 會(huì)廣泛關(guān)注的 毒豇豆 毒西瓜 毒韭菜 等問(wèn)題事件 都是因違規(guī)使用農(nóng)藥導(dǎo)致殘留嚴(yán)重超標(biāo)造成的 近年 來(lái) 在實(shí)施一系列措施后 包括禁限用高毒農(nóng)藥 推 進(jìn)科學(xué)用藥 完善農(nóng)殘標(biāo)準(zhǔn)體系等 農(nóng)殘污染得到了 有效控制 近幾年的農(nóng)殘例行監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示 蔬菜 水果 茶葉的農(nóng)藥殘留合格率都超過(guò)97 這充分說(shuō) 明 農(nóng)藥可以被管好用好 而且管好用好農(nóng)藥事關(guān)農(nóng) 產(chǎn)品質(zhì)量安全和舌尖上的安全 3 農(nóng)藥在化工產(chǎn)業(yè)鏈中具有特殊的地位 是國(guó)民 經(jīng)濟(jì)的重要組成部分 我國(guó)農(nóng)藥工業(yè)起始于20世紀(jì)50 年代初期 當(dāng)時(shí)農(nóng)藥供給不足 需要依賴進(jìn)口 經(jīng)過(guò)70 多年的發(fā)展 目前我國(guó)已發(fā)展成為全球第一大農(nóng)藥生 產(chǎn)國(guó)和出口國(guó) 建成了從農(nóng)藥創(chuàng)制 原藥生產(chǎn)到制劑 加工等一系列完整的農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)體系 可生產(chǎn)700多種 農(nóng)藥有效成分 年產(chǎn)量200多萬(wàn)噸 折百 近5年來(lái) 我 國(guó)平均每年有占農(nóng)藥產(chǎn)量70 的產(chǎn)品出口到全球 年 均出口額達(dá)80億美元 1 2 據(jù)統(tǒng)計(jì) 2022年我國(guó)農(nóng)藥貿(mào) 易總額約為220億美元 同比增長(zhǎng)30 以上 僅2023年 第一季度我國(guó)農(nóng)藥出口金額達(dá)42 35億美元 3 總之 農(nóng) 藥產(chǎn)業(yè)是國(guó)民經(jīng)濟(jì)的重要組成部分 其發(fā)展對(duì)保障農(nóng) 產(chǎn)品質(zhì)量安全 國(guó)家糧食安全 生態(tài)環(huán)境安全和公共 衛(wèi)生健康安全均具有重要的作用 1 2農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀 農(nóng)藥需求剛性 提高農(nóng)作物產(chǎn)量 保障人類(lèi)需求 其市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)增長(zhǎng) 根據(jù)Phillips McDougall 注 現(xiàn) 為標(biāo)普全球大宗商品洞察 S殺蟲(chóng)劑 市場(chǎng)為196 55億美元 占比24 97 同比增長(zhǎng)6 3 殺 菌劑市場(chǎng)為196 46億美元 占比24 96 同比增長(zhǎng) 7 4 2022年全球主要作物用農(nóng)藥消費(fèi)市場(chǎng)為亞太 250 82億美元 31 86 拉美 220 69億美元 28 04 歐洲 157 15億美元 19 96 巴西依然是 全球第一大農(nóng)藥市場(chǎng) 其次是美國(guó) 中國(guó) 日本和印 度 TOP10國(guó)家占據(jù)總市場(chǎng)的70 28 未來(lái)五年消費(fèi) 復(fù)合增速較快的國(guó)家主要是阿根廷 4 9 巴西 4 2 墨西哥 4 2 加拿大 3 5 西班牙 3 中國(guó) 2 8 4 據(jù)Phillips McDougall統(tǒng)計(jì) 2018 年 有六家公司在全球農(nóng)藥市場(chǎng)份額超過(guò)5 的 分別 為拜爾 20 3 先正達(dá) 18 1 巴斯夫 12 2 科 迪華 10 9 富美實(shí) 7 4 安道麥 6 3 CR6市 占率為75 2 CR10市占率高達(dá)91 5 2019年 拜耳 18 先正達(dá) 17 巴斯夫 11 科迪華 10 四 大巨頭共占據(jù)了全球56 的農(nóng)藥市場(chǎng)份額 銷(xiāo)售額口 徑 2013年 2017年 2018年 2019年CR10分別為 76 2 84 8 91 5 94 1 不到10 的主要企業(yè)瓜 分全球90 以上的市場(chǎng)和利潤(rùn) 我國(guó)農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)起步較晚 但發(fā)展迅速 產(chǎn)量從1983 年的33萬(wàn)噸上升至2014 2016年的370萬(wàn)噸以上 成為 袁治理等 我國(guó)綠色農(nóng)藥研究現(xiàn)狀及發(fā)展建議 1644 全球第一大農(nóng)藥生產(chǎn)國(guó) 2021年 在全球領(lǐng)先的50家農(nóng) 藥公司中 中國(guó)公司就占據(jù)27席 超過(guò)半數(shù) 據(jù)中國(guó)農(nóng) 藥工業(yè)協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì) 截至2022年底 我國(guó)處于有效登記狀 態(tài)的農(nóng)藥有效成分達(dá)751個(gè) 產(chǎn)品44811個(gè) 其中大田用 農(nóng)藥41935個(gè) 衛(wèi)生用農(nóng)藥2876個(gè) 與2021年同比增加 了0 47 自2017年修訂的 農(nóng)藥管理?xiàng)l例 發(fā)布實(shí) 施以來(lái) 受環(huán)保督察和企業(yè)限產(chǎn)等影響 我國(guó)農(nóng)藥產(chǎn) 量呈下滑態(tài)勢(shì) 由2016年的377 8萬(wàn)噸下降至2022年的 249 7萬(wàn)噸 國(guó)家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù) 2018年農(nóng)藥原藥產(chǎn)量 208 3萬(wàn)噸 同比 29 3 統(tǒng)計(jì)局 9 5 2019年1 5月 份產(chǎn)量86 6萬(wàn)噸 同比 21 9 持續(xù)下滑 2018年農(nóng)藥 原藥對(duì)外出口149萬(wàn)噸 同比 8 6 對(duì)外出口比例 71 5 2019年1 5月份對(duì)外出口67萬(wàn)噸 同比 1 5 對(duì)外出口比例77 4 2022年農(nóng)藥原藥對(duì)外出口240萬(wàn) 噸 實(shí)物量 同比增長(zhǎng)30 對(duì)外出口比例高達(dá)85 2019年中國(guó)農(nóng)藥出口量前1 2和4位分別為巴西26 9萬(wàn) 噸 15 20億美元 美國(guó)14 7萬(wàn)噸 13 74億美元 和阿根 廷6 4萬(wàn)噸 4 28億美元 出口量分別達(dá)到該國(guó)家農(nóng)藥 使用量的73 36 和45 農(nóng)藥 四巨頭 每年在中國(guó) 采購(gòu)15萬(wàn)噸左右的農(nóng)藥 九成以上為原藥 隨著居民溫飽問(wèn)題的解決和生活質(zhì)量的提高 人 們開(kāi)始追求吃得營(yíng)養(yǎng) 吃得健康 這促進(jìn)了農(nóng)業(yè)的綠 色高質(zhì)量發(fā)展和優(yōu)質(zhì)農(nóng)藥的使用 一方面 在有機(jī) 綠色 地理標(biāo)志等優(yōu)質(zhì)農(nóng)產(chǎn)品生產(chǎn)中需要優(yōu)質(zhì)農(nóng)藥 另外 隨著農(nóng)業(yè)生產(chǎn)規(guī)模和新型經(jīng)營(yíng)主體的不斷發(fā)展 也需要能滿足多元化需求的優(yōu)質(zhì)農(nóng)藥 中國(guó)海關(guān)數(shù)據(jù) 顯示 2016 2021年中國(guó)農(nóng)藥進(jìn)口數(shù)量總體呈上升趨 勢(shì) 其中2021年農(nóng)藥進(jìn)口共計(jì)10 4萬(wàn)噸 說(shuō)明我國(guó)對(duì)于 高價(jià)優(yōu)質(zhì)進(jìn)口農(nóng)藥的需求一直穩(wěn)定 目前 我國(guó)農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)仍面臨著大而不強(qiáng) 生產(chǎn)布局 不合理 產(chǎn)業(yè)聚集度低的問(wèn)題 突出表現(xiàn)在 三多 一 企業(yè)數(shù)量多 目前我國(guó)農(nóng)藥企業(yè)達(dá)1700多家 企業(yè)多小 散的特點(diǎn)明顯 根據(jù)中國(guó)農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì) 2023年全 國(guó)農(nóng)藥銷(xiāo)售百?gòu)?qiáng)企業(yè)入圍門(mén)檻為6 62億元 其中有77 家企業(yè)的銷(xiāo)售額超過(guò)10億 二 老舊品種多 目前生 產(chǎn) 使用超過(guò)15年的老舊農(nóng)藥產(chǎn)量占農(nóng)藥總產(chǎn)量的 80 以上 占農(nóng)藥品種的70 左右 很多農(nóng)藥在多年的 使用中產(chǎn)生了嚴(yán)重的有害生物抗性問(wèn)題 導(dǎo)致藥效降 低和用藥量增加 也加大了殘留和環(huán)境等安全風(fēng)險(xiǎn) 三 同質(zhì)化產(chǎn)品多 平均一個(gè)農(nóng)藥有效成分就有60多 個(gè)產(chǎn)品登記 90 是仿制國(guó)外專利過(guò)期的產(chǎn)品 而我國(guó) 自主創(chuàng)新的產(chǎn)品不多 約50多個(gè) 由此可見(jiàn) 全面推進(jìn) 農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)和高質(zhì)量發(fā)展的任務(wù)重 難度大 1 3綠色農(nóng)藥創(chuàng)制的研究進(jìn)展 1 綠色農(nóng)藥創(chuàng)制和應(yīng)用情況 人們生活水平的提 高和對(duì)美好生活與良好生態(tài)環(huán)境的向往 對(duì)農(nóng)藥的發(fā) 展提出了新要求 綠色農(nóng)藥應(yīng)運(yùn)而生 自2015年起 農(nóng) 業(yè)農(nóng)村部按照黨中央部署 大力推進(jìn)質(zhì)量興農(nóng) 綠色 興農(nóng) 深入開(kāi)展農(nóng)藥使用量零增長(zhǎng)行動(dòng) 推進(jìn)農(nóng)藥減 量增效 近年來(lái)取得了可喜的成效 農(nóng)藥用量連年負(fù) 增長(zhǎng) 然而 我國(guó)農(nóng)藥的使用量仍然可觀 據(jù)聯(lián)合國(guó)糧 食及農(nóng)業(yè)組織 FoodandAgricultureOrganizationofthe United Nations FAO 數(shù)據(jù)顯示 2021年我國(guó)農(nóng)業(yè)用農(nóng) 藥量24 48萬(wàn)噸 折百 其中 殺蟲(chóng)劑6 61萬(wàn)噸 殺菌劑 6 41萬(wàn)噸 除草劑10 15萬(wàn)噸 殺鼠劑不足0 01萬(wàn)噸 農(nóng) 藥的發(fā)展與農(nóng)業(yè)的綠色發(fā)展密切相關(guān) 這對(duì)我們推動(dòng) 農(nóng)藥綠色發(fā)展 踐行新發(fā)展理念提出了更高要求 綠 色農(nóng)藥已成為現(xiàn)代農(nóng)業(yè)生產(chǎn)和農(nóng)業(yè)經(jīng)濟(jì)發(fā)展中不可或 缺的重要組成部分 是關(guān)系糧食安全 生態(tài)安全的重 大戰(zhàn)略物資 在防治各種農(nóng)作物病蟲(chóng)害 保障農(nóng)產(chǎn)品 產(chǎn)量和質(zhì)量安全方面具有不可忽視的作用 創(chuàng)制高 效 低毒 環(huán)境友好型綠色農(nóng)藥是推進(jìn)綠色興農(nóng) 農(nóng) 藥減量增效的必由之路 2002年9月初 以 綠色農(nóng)藥的分子設(shè)計(jì)及化學(xué)生 物學(xué) 為主題的第188次香山科學(xué)會(huì)議在北京舉行 與 會(huì)者討論了綠色農(nóng)藥研發(fā)的未來(lái)趨勢(shì)和挑戰(zhàn) 提出了 綠色農(nóng)藥 概念 即對(duì)環(huán)境友好 高效安全的化學(xué)農(nóng) 藥和生物農(nóng)藥 并鼓勵(lì)科學(xué)家開(kāi)始綠色農(nóng)藥創(chuàng)新 結(jié) 合 綠色化學(xué) 和 綠色工程 的定義 提出了 綠色農(nóng) 藥 的定義 5 高活性 用量低 對(duì)靶標(biāo)具有超高活 性 強(qiáng)選擇性 對(duì)有益生物低毒或無(wú)毒性 低 風(fēng)險(xiǎn) 不影響正在生長(zhǎng)的植物或農(nóng)作物 無(wú)殘留 易降解為無(wú)毒物質(zhì) 農(nóng)產(chǎn)品或環(huán)境中無(wú)殘留 清潔 生產(chǎn) 起始原料無(wú)毒且在生產(chǎn)過(guò)程中不產(chǎn)生廢物 一直以來(lái) 以拜耳 先正達(dá) 巴斯夫 科迪華等 領(lǐng)銜的跨國(guó)集團(tuán)通過(guò)兼并重組 不斷強(qiáng)化其在全球農(nóng) 藥產(chǎn)業(yè)的壟斷效應(yīng)和領(lǐng)先地位 憑借技術(shù) 資金 市 場(chǎng)三方面的優(yōu)勢(shì)積累 引領(lǐng)著全球綠色農(nóng)藥創(chuàng)制的前 沿 在農(nóng)藥創(chuàng)制方面不斷取得新的進(jìn)展和突破 近20 年來(lái) 國(guó)際上針對(duì)20個(gè)靶標(biāo)開(kāi)發(fā)了56種綠色農(nóng)藥 其 中國(guó)科學(xué) 生命科學(xué)2023年第53卷第11期 1645 中不少品種都具有性能優(yōu)異和生態(tài)安全的特性 可作 為長(zhǎng)遠(yuǎn)儲(chǔ)備農(nóng)藥 近期上市的20多個(gè)綠色農(nóng)藥中 雖 然大多數(shù)品種仍以傳統(tǒng)的作用靶標(biāo)和作用位點(diǎn)為主 但也出現(xiàn)了不少作用機(jī)制新穎的農(nóng)藥或者新靶標(biāo)農(nóng) 藥 如雙丙環(huán)蟲(chóng)酯 作用于香草酸瞬時(shí)受體通道復(fù)合 物 6 雙清茉莉酸酮酯 作用于茉莉酸受體 7 氟噻 唑吡乙酮 作用于氧化固醇結(jié)合蛋白 8 等 近20年來(lái) 我國(guó)科學(xué)家在國(guó)家自然科學(xué)基金委員 會(huì) 農(nóng)業(yè)農(nóng)村部和科學(xué)技術(shù)部等相關(guān)部門(mén)的大力支持 下 以作物健康為中心 綠色發(fā)展和農(nóng)藥減量為前提 圍繞農(nóng)作物重大病蟲(chóng)草害 先后創(chuàng)制并登記了50余個(gè) 綠色農(nóng)藥和生物農(nóng)藥 并結(jié)合我國(guó)病蟲(chóng)草害的發(fā)生特 點(diǎn)構(gòu)建了一套有效的應(yīng)用體系 9 10 在殺菌劑和抗病 毒劑創(chuàng)制方面 我國(guó)開(kāi)展以超高效 調(diào)控和免疫為特 征的分子靶標(biāo)導(dǎo)向的新型殺菌劑和抗病毒劑創(chuàng)新研 究 針對(duì)水稻 蔬菜和煙草等主要農(nóng)作物上的病害 建 立基于分子靶標(biāo)的篩選模型 開(kāi)展殺菌劑和抗病毒劑 作用靶標(biāo)及反應(yīng)機(jī)理研究 提出了基于殺菌劑和抗病 毒劑靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)的新思路 創(chuàng)制出毒氟磷 丁吡 嗎 氟唑活化酯 丁香菌酯 氰烯菌酯 氟芐噁唑砜 等幾十個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的綠色新農(nóng)藥 對(duì)我國(guó)綠 色農(nóng)藥的創(chuàng)新研究起到了巨大的推動(dòng)作用 在殺蟲(chóng)劑 與殺線蟲(chóng)劑創(chuàng)制方面 以高活性 易降解 低殘留及 對(duì)非靶標(biāo)生物和環(huán)境友好為導(dǎo)向 并在產(chǎn)品 技術(shù)和 理論創(chuàng)新上取得了系列進(jìn)展 創(chuàng)制出環(huán)氧蟲(chóng)啶 戊吡 蟲(chóng)胍 環(huán)氧啉 丁烯氟蟲(chóng)腈 氯氟氰蟲(chóng)酰胺等新型農(nóng) 藥 在除草劑創(chuàng)制方面 基于活性小分子與作用靶標(biāo)相 互作用 創(chuàng)建了研究農(nóng)藥生物合理設(shè)計(jì)創(chuàng)新研究體系 形成了具有自身特色的新農(nóng)藥創(chuàng)制體系 并構(gòu)建了雜 草對(duì)藥劑的抗性機(jī)制及反抗性農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)模型 創(chuàng) 制出喹草酮 三唑磺草酮 環(huán)吡氟草酮等新農(nóng)藥 在 有害生物抗藥性研究方面 重要害蟲(chóng)的抗性基礎(chǔ)理 論 抗性監(jiān)測(cè)與治理研究等方面成果顯著 殺菌劑的 作用靶標(biāo) 病原菌抗性分子機(jī)制研究取得突破性進(jìn) 展 現(xiàn)代選擇性殺菌劑抗性問(wèn)題進(jìn)行持續(xù)研究 生物技術(shù)發(fā)展日新月異 國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)激烈 RNA干 擾 RNA interference RNAi 等新型生物農(nóng)藥不斷涌 現(xiàn) 生物農(nóng)藥的研發(fā)和應(yīng)用得到了迅速發(fā)展 并成為 農(nóng)業(yè)綠色發(fā)展的重要技術(shù)保障 歐美發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)生物 農(nóng)藥的研制與應(yīng)用十分重視 各大跨國(guó)企業(yè)也在不斷 加大生物農(nóng)藥的研發(fā)力度 2017年 美國(guó)國(guó)家環(huán)保局 審批登記了2026個(gè)農(nóng)藥 其中生物農(nóng)藥占8 11 據(jù) Phillips McDougall統(tǒng)計(jì) 2020年 全球生物農(nóng)藥市場(chǎng) 價(jià)值約為50億美元 預(yù)計(jì)2020 2025年全球生物農(nóng)藥市 場(chǎng)將以約10 的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng) 近年來(lái) 隨著基因 編輯 結(jié)構(gòu)生物學(xué) 合成生物學(xué) 化學(xué)生物學(xué)等生物 技術(shù)的發(fā)展 及其在農(nóng)藥創(chuàng)新領(lǐng)域中的應(yīng)用不斷滲透 全新機(jī)制的生物農(nóng)藥不斷涌現(xiàn) 如RNA干擾 免疫激 活蛋白等 孟山都公司開(kāi)發(fā)了防治玉米病蟲(chóng)害的RNA 噴劑農(nóng)藥BioDirect 該藥劑能夠阻止病原生物或害蟲(chóng) 基因表達(dá) 昆士蘭大學(xué)開(kāi)發(fā)出提高抗病毒能力的RNA 噴霧農(nóng)藥BioClay LDH dsRNA 該藥劑能夠修飾植物 的基因表達(dá) 12 此外 通過(guò)激活植物的免疫系統(tǒng)來(lái)調(diào) 節(jié)植物新陳代謝并增強(qiáng)植物抗病和抗逆能力 開(kāi)發(fā)出 一系列的免疫誘抗劑 例如 苯并噻二唑 BTH 昆布 素 laminarin 等十幾個(gè)生物農(nóng)藥的上市使用 13 有效 減少了常規(guī)農(nóng)藥的使用 在我國(guó)生物農(nóng)藥的研究應(yīng)用 方面 實(shí)現(xiàn)了脫落酸 井岡霉素等生物農(nóng)藥和毒氟 磷 氨基寡糖 蕓苔素內(nèi)酯等在內(nèi)的植物免疫誘抗劑 的產(chǎn)業(yè)化 赤霉素 印楝素 阿維菌素 蘇云金桿菌 Bt 苦皮藤素等幾十個(gè)生物農(nóng)藥產(chǎn)品也獲得了廣泛 應(yīng)用 為控制農(nóng)作物病害提供了綠色發(fā)展的新途徑 農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)的持續(xù)創(chuàng)新和健康發(fā)展 農(nóng)藥的高效化 使用 是實(shí)現(xiàn)我國(guó)農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展和生態(tài)環(huán)境安全的 重要保障 也是推動(dòng)我國(guó)現(xiàn)代農(nóng)業(yè)綠色可持續(xù)發(fā)展的 戰(zhàn)略武器 因此 解決農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)在創(chuàng)新 發(fā)展以及高 效化利用過(guò)程中的 卡脖子 技術(shù) 破解其中的關(guān)鍵難 題 對(duì)推動(dòng)我國(guó)現(xiàn)代農(nóng)業(yè)和農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)的綠色高質(zhì)量可 持續(xù)發(fā)展以及產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)更是具有重大戰(zhàn)略意義 2 綠色農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)學(xué)研究進(jìn)展 綠色農(nóng)藥創(chuàng)制 是一項(xiàng)十分復(fù)雜的 多學(xué)科交叉集成的系統(tǒng)工程 具 有投資大 周期長(zhǎng) 風(fēng)險(xiǎn)高的特點(diǎn) 創(chuàng)制一個(gè)綠色農(nóng) 藥新品種需要合成篩選約16萬(wàn)個(gè)化合物 耗資2 86億 美元 從首次合成到正式上市平均歷時(shí)11 3年 傳統(tǒng)的 隨機(jī)篩選方法以其低效率及耗費(fèi)巨資的弊端而無(wú)法適 應(yīng)當(dāng)前新農(nóng)藥創(chuàng)制的需要 發(fā)展高效的農(nóng)藥分子設(shè)計(jì) 方法 在系統(tǒng)研究農(nóng)藥作用靶標(biāo)與有機(jī)小分子之間選 擇性相互作用規(guī)律的基礎(chǔ)上 通過(guò)生物合成途徑發(fā)現(xiàn) 農(nóng)藥活性分子已經(jīng)成為當(dāng)前農(nóng)藥創(chuàng)制研究的最有效手 段 也是國(guó)際上農(nóng)藥研究的前沿和熱點(diǎn)領(lǐng)域 高效性是農(nóng)藥分子實(shí)現(xiàn)綠色化的前提 只有當(dāng)農(nóng) 藥分子對(duì)作用靶標(biāo)具有高效生物活性時(shí) 才有可能在 袁治理等 我國(guó)綠色農(nóng)藥研究現(xiàn)狀及發(fā)展建議 1646 實(shí)際應(yīng)用中降低農(nóng)藥的使用量 因此 發(fā)展有效的分子 設(shè)計(jì)方法來(lái)提高農(nóng)藥分子的生物活性強(qiáng)度一直是農(nóng)藥 分子設(shè)計(jì)學(xué)家面臨的一個(gè)重要挑戰(zhàn) 根據(jù)受體學(xué)說(shuō) 只 有當(dāng)農(nóng)藥分子的活性構(gòu)象與靶標(biāo)結(jié)合腔的空間構(gòu)象處 于完全匹配的時(shí)候 農(nóng)藥分子才能發(fā)揮最大的生物活 性強(qiáng)度 然而 靶標(biāo)結(jié)合腔中部分氨基酸側(cè)鏈的構(gòu)象 是剛性的 部分是柔性的 因此 優(yōu)化農(nóng)藥分子與靶標(biāo) 結(jié)合腔中構(gòu)象柔性殘基間的相互作用是提高農(nóng)藥分子 生物活性的有效途徑 為此 趙培亮等人 14 提出了 構(gòu) 象柔性度分析 conformational flexibility analysis CFA 的分子設(shè)計(jì)方法 通過(guò)優(yōu)化小分子與細(xì)胞色素 bc 1 復(fù)合物活性腔中構(gòu)象柔性殘基Phe274之間的 相 互作用 成功設(shè)計(jì)得到了一種活性達(dá)到亞納摩爾級(jí)別 K i 0 57nmol L 的新型抑制劑分子 與商品化抑制劑 嘧菌酯 azoxystrobin AZ 相比 活性提高了522倍 近年來(lái) 基于碎片的藥物設(shè)計(jì) fragment based drug discovery FBDD 發(fā)展迅速 成為當(dāng)前最為有效 且最受歡迎的分子設(shè)計(jì)方法之一 也是藥物分子設(shè)計(jì) 的前沿和熱點(diǎn) 15 17 然而 FBDD方法必須依賴于生物 物理技術(shù) 如NMR X Ray SPR ITC MS等 對(duì)碎片進(jìn) 行篩選 這些生物物理技術(shù)不僅需要昂貴的儀器設(shè)備 而且還對(duì)實(shí)驗(yàn)技術(shù)要求很高 很難開(kāi)展高通量篩選 大 范圍推廣也很受局限 此外 利用生物物理方法進(jìn)行碎 片篩選還需要使用大量的高純度蛋白質(zhì) 這對(duì)于一些 難以純化的蛋白質(zhì) 如膜蛋白 而言幾乎是不可能的 正是由于這些原因 FBDD方法在實(shí)際應(yīng)用過(guò)程受到 很大局限 目前只是在激酶抑制劑的設(shè)計(jì)中得到成功 應(yīng)用 對(duì)于復(fù)雜蛋白質(zhì)尤其膜蛋白還沒(méi)有成功應(yīng)用的 實(shí)例報(bào)道 考慮到藥效團(tuán)是藥物分子發(fā)揮生物活性的 核心 而且作用于同一靶標(biāo)蛋白的藥物分子往往具有 相似的藥效團(tuán) 為此 郝格非等人 18 將基于碎片的藥 物發(fā)現(xiàn)與藥效團(tuán)方法進(jìn)行有機(jī)結(jié)合 發(fā)展了藥效團(tuán)連 接碎片虛擬篩選 pharmacophore linked fragment vir tual screening PFVS 的分子設(shè)計(jì)新方法 將該方法應(yīng) 用于細(xì)胞色素bc 1 復(fù)合物體系 成功設(shè)計(jì)得到了迄今為 止活性最高的細(xì)胞色素bc 1 復(fù)合物的Qo位點(diǎn)抑制劑 K i 43 83pmol L 與母體化合物相比 活性提高了4 個(gè)數(shù)量級(jí) 近年來(lái) 有害生物的抗藥性發(fā)展極為迅速 因?yàn)榭?性而導(dǎo)致病蟲(chóng)草害暴發(fā)的事件頻繁發(fā)生 并已成為制 約當(dāng)前農(nóng)藥工業(yè)可持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵 因此 開(kāi)展反抗 性農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)既是一項(xiàng)具有重大現(xiàn)實(shí)意義的研究課 題 也是當(dāng)前農(nóng)藥化學(xué)家所面臨的一個(gè)巨大挑戰(zhàn) 最 近 戢鳳琴等人 19 在深入理解不同結(jié)構(gòu)類(lèi)型的除草劑 分子與野生型及突變型乙酰羥酸合成酶 acetohydroxy acid synthase AHAS 相互作用分子機(jī)制的基礎(chǔ)上 發(fā) 現(xiàn)AHAS突變前后除草劑分子在結(jié)合腔內(nèi)的構(gòu)象柔性 度與其反抗性能力之間表現(xiàn)出一定的相關(guān)性 為此 他 們將CFA的分子設(shè)計(jì)方法應(yīng)用到反抗性農(nóng)藥分子的設(shè) 計(jì)中 成功設(shè)計(jì)得到了1種對(duì)野生型和W586L突變型 AHAS具有同樣高水平抑制活性的2 苯氧基 1 2 4 三 唑并 1 5 c 嘧啶類(lèi)反抗性先導(dǎo) 通過(guò)進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化 發(fā)現(xiàn)多個(gè)在超低劑量 6 25mg 畝 下對(duì)敏感和抗性雜 草均表現(xiàn)超高效除草活性的新化合物 而商品化對(duì)照 藥對(duì)抗性雜草基本無(wú)活性 需要指出的是 W586L型 AHAS突變體是迄今為止最嚴(yán)重的抗性突變體 對(duì)所 有商品化AHAS抑制型除草劑至少產(chǎn)生10倍以上的抗 性 以上研究是國(guó)際上有關(guān)反抗性農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)的首 例報(bào)道 對(duì)于農(nóng)藥創(chuàng)制基礎(chǔ)研究具有重要的理論和實(shí) 際意義 出于對(duì)農(nóng)藥抗性頻發(fā)以及農(nóng)藥安全性的考慮 農(nóng) 藥分子設(shè)計(jì)過(guò)程中綜合考慮抗性和選擇性成為一種必 然趨勢(shì) 在目前已知的各種抗性機(jī)制中 靶標(biāo)抗性是最 重要的一種類(lèi)型 尤其是因靶標(biāo)突變而導(dǎo)致的抗性危 害最為嚴(yán)重 這是因?yàn)橐坏┌l(fā)生靶標(biāo)突變 往往容易 導(dǎo)致交互抗性的發(fā)生 因此 開(kāi)展靶標(biāo)抗性預(yù)測(cè)方法 研究對(duì)農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)方法學(xué)具有重要的理論與實(shí)際意 義 甘氨酸掃描技術(shù) computational alanine scanning CAS 是一種普遍使用的研究蛋白質(zhì)相互作用以及小 分子與蛋白質(zhì)相互作用的計(jì)算化學(xué)技術(shù) 20 21 該方法 存在兩點(diǎn)局限 一是它僅限于突變?yōu)楦拾彼岬那闆r 二是該方法在計(jì)算相互作用能時(shí)不能考慮熵變對(duì)自由 能的貢獻(xiàn) 從而使得計(jì)算精度在很多情況下不能達(dá)到 要求 無(wú)法實(shí)現(xiàn)精確預(yù)測(cè) 為此 郝格非等人 22 基于自 由能微擾理論 建立和發(fā)展了計(jì)算突變掃描方法 com putationalmutationscanning CMS 該方法可以實(shí)現(xiàn)20 種天然氨基酸之間的任意突變 并在HIV 1病毒蛋白酶 抑制劑的抗性預(yù)測(cè)中進(jìn)行了應(yīng)用 結(jié)果發(fā)現(xiàn)理論預(yù)測(cè) 值與實(shí)驗(yàn)值之間表現(xiàn)出高度相關(guān) R 2 0 87 可以滿足 抗性預(yù)測(cè)的需要 除用于靶標(biāo)抗性預(yù)測(cè)外 CMS方法 還可以用于農(nóng)藥靶標(biāo)的作用機(jī)制以及農(nóng)藥分子與農(nóng)藥 靶標(biāo)相互作用的分子機(jī)制等研究 最近 席真研究 中國(guó)科學(xué) 生命科學(xué)2023年第53卷第11期 1647 組 23 另辟蹊徑 創(chuàng)建了針對(duì)生物大分子氨基酸突變的 定量結(jié)構(gòu) 活性關(guān)系研究方法 mutation dependent bio macromolecular quantitative structure activity relation ship MB QSAR 并成功預(yù)測(cè)了重要農(nóng)藥靶標(biāo)AHAS 酶及85個(gè)突變體對(duì)商品化除草劑氯嘧磺隆 雙草醚的 抗性程度 該方法的建立為農(nóng)藥的分子靶標(biāo)抗性提供 了定量的預(yù)測(cè)方法 也為反抗性藥物設(shè)計(jì)提供了重要 參考 Lipinski建立的 類(lèi)藥性五規(guī)則 在藥物設(shè)計(jì)中起 到了重要指導(dǎo)作用 也使得類(lèi)藥性研究在藥物發(fā)現(xiàn)過(guò) 程中受到越來(lái)越多的重視 但是 與類(lèi)藥性研究相比 類(lèi)農(nóng)藥性研究顯得相對(duì)滯后 從給藥方式 作用對(duì)象 以及使用環(huán)境等角度上講 農(nóng)藥與醫(yī)藥都有著很大的 差別 因此農(nóng)藥與醫(yī)藥分子在ADMET性質(zhì)上應(yīng)該表 現(xiàn)出較大差異 郝格非等人 24 對(duì)788個(gè)商品化農(nóng)藥分 子的6種物理化學(xué)性質(zhì) 分子量 molecular weight MW 脂水分配系數(shù) calculated octanol water partition coefficient CLogP 氫鍵供體數(shù)目 hydrogen bond ac ceptor HBA 氫鍵給體數(shù)目 hydrogen bond donor HBD 可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)目 rotatable bond ROB 以及芳香 鍵數(shù)目 aromatic bond ARB 進(jìn)行了系統(tǒng)分析 并總結(jié) 提出了類(lèi)農(nóng)藥性的新規(guī)則 MW 435D CLogP 6 HBA 6 HBD 2 ROB 9 ARB 17 值得注意的是 以上性質(zhì)在除草劑 殺菌劑和殺蟲(chóng)劑中表現(xiàn)出不同的 規(guī)律 并且隨著農(nóng)藥研發(fā)年代的變化 以上性質(zhì)也表現(xiàn) 出一定的變化規(guī)律 與類(lèi)藥性相比 光穩(wěn)定性對(duì)類(lèi)農(nóng)藥 性的影響更為明顯 這對(duì)于今后開(kāi)展類(lèi)農(nóng)藥性的相關(guān) 研究很有意義 針對(duì)綠色農(nóng)藥品種原始創(chuàng)新的重大科技難題 沈 陽(yáng)中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司劉長(zhǎng)令經(jīng)過(guò)20多年的探 索 實(shí)踐與研究 在市場(chǎng)分析和逆合成分析基礎(chǔ)上創(chuàng) 建了 中間體衍生化法 這一新的綠色農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)和 品種創(chuàng)制方法 25 從市場(chǎng)角度分析 該方法認(rèn)為市場(chǎng) 占有率很高的新農(nóng)藥必須具有獨(dú)占市場(chǎng)的專利權(quán)和高 性價(jià)比優(yōu)勢(shì) 這些都是由農(nóng)藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定的 從化 學(xué)角度分析 農(nóng)藥多屬于分子量在150 500之間的小分 子 逆合成分析發(fā)現(xiàn) 不同品種的農(nóng)藥通常是由一個(gè)或 幾個(gè)原料 中間體 經(jīng)化學(xué)反應(yīng)得到 因此選擇適宜的 原料或中間體是關(guān)鍵 基于片段的藥物設(shè)計(jì)認(rèn)為 藥 物分子結(jié)構(gòu)中的每一個(gè)片段都在與靶標(biāo)結(jié)合過(guò)程中發(fā) 揮著自身的作用 因此通過(guò)不同的連接方法 將兩個(gè)或 者兩個(gè)以上的片段進(jìn)行組合 可以得到高活性的分子 這也說(shuō)明組成藥物分子的片段很重要 同樣與原料與 反應(yīng)有關(guān) 例如 以天然產(chǎn)物肉桂酸衍生物殺菌劑烯 酰嗎啉為先導(dǎo)化合物 以對(duì)氟苯甲酸為中間體 對(duì)先 導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造 引入氟原子 通過(guò)結(jié)構(gòu)活性 關(guān)系研究 創(chuàng)制出環(huán)境相容性好 對(duì)霜霉病 晚疫病 等毀滅性氣傳病害具有很好預(yù)防及治療活性的氟嗎 啉 26 英文通用名稱flumorph 并實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用 解 決了該類(lèi)殺菌劑治療活性差的重大缺陷 極大提高其 防效 楊光富帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)集成了現(xiàn)代有機(jī)合成技 術(shù) 現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù) 計(jì)算模擬技術(shù)以及人工智 能技術(shù) 發(fā)展了一系列農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)新方法及相應(yīng)的 在線服務(wù)器和數(shù)據(jù)庫(kù) 包括ACFIS 27 AIMMS 28 AILDE 29 PIIMS 30 HISNAPI 31 ACID 32 LARMD 33 PADFrag 34 Cloud 3D QSAR 35 Bee Tox 36 等 構(gòu)建了較為完善的綠色農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)技術(shù) 平臺(tái) 為深入理解農(nóng)藥作用靶標(biāo)組與農(nóng)藥活性小分子 間的相互作用機(jī)制奠定了技術(shù)基礎(chǔ) 該技術(shù)平臺(tái)涵蓋 了作用靶標(biāo)發(fā)現(xiàn) 苗頭化合物產(chǎn)生 從苗頭到先導(dǎo) 先導(dǎo)優(yōu)化 類(lèi)農(nóng)藥性分析 抗藥性預(yù)測(cè) 毒理學(xué)性質(zhì) 預(yù)測(cè)等多個(gè)研究環(huán)節(jié) 顯著提高了新農(nóng)藥創(chuàng)制效率 例 如 ACFIS是國(guó)際上第一個(gè)運(yùn)用 藥效團(tuán)連接碎片虛擬 篩選 方法進(jìn)行碎片篩選的云計(jì)算平臺(tái) 評(píng)測(cè)的準(zhǔn)確性 在75 以上 AIMMS服務(wù)器可以在蛋白 小分子的互 作界面上搜索熱點(diǎn)殘基 并預(yù)測(cè)蛋白突變對(duì)小分子的 抗性 準(zhǔn)確性在83 以上 BeeTox是首個(gè)基于人工智 能 運(yùn)用深度圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和主成分分析方法預(yù)測(cè) 蜜蜂毒性和機(jī)理的云計(jì)算平臺(tái) 測(cè)試的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性為 83 此外 還發(fā)展了一系列分子成藥性預(yù)測(cè)方法 如 殺蟲(chóng)劑類(lèi)藥性預(yù)測(cè)方法InsectiPAD 37 殺菌劑類(lèi)藥性 預(yù)測(cè)方法FungiPAD 38 和除草劑類(lèi)藥性預(yù)測(cè)方法Herbi PAD 39 等 楊光富團(tuán)隊(duì)還以對(duì)羥苯基丙酮酸雙加氧酶 4 hydroxyphenylpyruvate dioxygenase HPPD 為靶標(biāo) 采 用基于碎片的藥物設(shè)計(jì) 發(fā)現(xiàn)了喹唑啉二酮類(lèi)全新骨 架的HPPD抑制劑 成功創(chuàng)制出全球第一個(gè)高粱地選 擇性除草劑喹草酮 ISO通用名 benquitrione 2020年 獲得登記 并解析了其與HPPD的共晶結(jié)構(gòu) 40 破解 了雜草防控這一長(zhǎng)期制約高粱產(chǎn)業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù)瓶 頸 結(jié)合水稻代謝除草劑機(jī)制研究和前藥設(shè)計(jì)理論 針 袁治理等 我國(guó)綠色農(nóng)藥研究現(xiàn)狀及發(fā)展建議 1648 對(duì)喹唑啉二酮類(lèi)分子骨架開(kāi)展結(jié)構(gòu)優(yōu)化 成功創(chuàng)制出 防控稻田抗性千金子和稗草的超高效除草劑吡唑喹草 酯 為解決我國(guó)稻田抗性千金子和抗性稗草防控難題 提供了新的解決方案 此外 采用基于結(jié)構(gòu)的農(nóng)藥設(shè) 計(jì)方法 設(shè)計(jì)了一系列吡唑異吲哚 1 3 二酮雜合物 其中化合物4ae對(duì)HPPD的抑制活性 K i 3 92nmol L 較 上市農(nóng)藥磺酰草吡唑 K i 44nmol L 提高了十倍以 上 41 這些結(jié)果表明 利用計(jì)算化學(xué) 蛋白質(zhì)晶體學(xué) 和合成化學(xué)相結(jié)合的方法開(kāi)展基于靶標(biāo)的農(nóng)藥合理設(shè) 計(jì)具有十分重要的應(yīng)用前景 錢(qián)旭紅院士團(tuán)隊(duì) 42 還開(kāi)發(fā)了基于Web的農(nóng)藥與靶 標(biāo)相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)Pesticide Target interaction da tabase PTID 該平臺(tái)收集了13740個(gè)農(nóng)藥與4240個(gè)蛋 白質(zhì)之間的相互作用數(shù)據(jù) 以及1340個(gè)農(nóng)藥完整的生 態(tài)毒理學(xué)和毒理學(xué)數(shù)據(jù) 是一個(gè)可識(shí)別農(nóng)藥目標(biāo)并設(shè) 計(jì)新型農(nóng)藥的計(jì)算平臺(tái) 南開(kāi)大學(xué)席真團(tuán)隊(duì) 43 44 提出 了一種基于突變的生物大分子定量結(jié)構(gòu) 活性關(guān)系方 法 該方法可以定量預(yù)測(cè)生物體內(nèi)存在的其他結(jié)構(gòu)的 突變化學(xué)抗性和選擇性 可以為農(nóng)藥設(shè)計(jì)提供詳細(xì)的 3D信息 為酶的結(jié)構(gòu) 功能關(guān)系提供了新的見(jiàn)解 Blundell團(tuán)隊(duì) 45 針對(duì)玉米螟 N 乙?；?D 己糖胺 酶 OfHex1 通過(guò)結(jié)構(gòu)導(dǎo)向的計(jì)算殺蟲(chóng)劑挖掘 以確定 可以結(jié)合OfHex1活性位點(diǎn)并抑制酶活性的潛在抑制 劑 開(kāi)發(fā)環(huán)境友好型殺蟲(chóng)劑 使用Schr dinger Suite 2022 3中的Glide和虛擬篩選工作流 virtual screening workflow VSW 進(jìn)行虛擬篩選 對(duì)OfHex1及其在人和 赤眼蜂的同系物進(jìn)行晶體結(jié)構(gòu)分析 最終從20313種已 報(bào)道的化合物中篩選到5種化合物與OfHex1 TMX活 性位點(diǎn)結(jié)合 MD模擬和綜合農(nóng)藥相似性分析表明其 具有成為殺蟲(chóng)劑的可能 3 羥基犬尿氨酸轉(zhuǎn)氨酶 3 hy droxykynurenine transaminase HKT 是蚊子犬尿氨酸 解毒途徑的關(guān)鍵酶 催化3 羥基犬尿氨酸 3 hydroxy kynurenine 3 HK 轉(zhuǎn)化為黃脲酸 xanthurenic acid XA 4 2 氨基苯基 4 氧代丁酸 4 2 aminophenyl 4 oxobutyric acid 4 OB 是HKT的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑 46 Soares團(tuán)隊(duì) 47 發(fā)現(xiàn) 4 OB抑制劑和1 2 4 惡二唑衍生物 之間具有驚人的結(jié)構(gòu)相似性 隨后證明惡二唑衍生物 對(duì)HKT具有與4 OB相似的結(jié)合模式及等效親和力 HKT可作為1 2 4 惡二唑衍生物的潛在靶標(biāo) 通過(guò)合成 新的惡二唑衍生物 最終篩選到3種惡二唑衍生物可作 為HKT非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑 天然產(chǎn)物是農(nóng)藥先導(dǎo)化合物的重要來(lái)源之一 目 前農(nóng)藥市場(chǎng)中大量的商品化農(nóng)藥直接或間接來(lái)自于天 然產(chǎn)物 如擬除蟲(chóng)菊酯類(lèi)殺蟲(chóng)劑 伊維菌素 多殺菌 素等 西北農(nóng)林科技大學(xué)吳文君教授團(tuán)隊(duì) 48 基于殺蟲(chóng) 植物苦皮藤開(kāi)發(fā)了一種新型殺蟲(chóng)產(chǎn)品 其活性成分對(duì) 鱗翅目昆蟲(chóng)具有高活性 并作用于新型靶標(biāo)V ATPase 東北農(nóng)業(yè)大學(xué)向文勝課題組使用中藥重樓的植物內(nèi)生 放線菌NEAU6發(fā)酵產(chǎn)生的核苷類(lèi)化合物創(chuàng)制出新型 植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑谷維菌素 谷維菌素能促進(jìn)水稻出苗 和根系生長(zhǎng)提高水稻的抗病性 抗逆性和對(duì)灰飛虱的 抗蟲(chóng)活性 49 同時(shí)該團(tuán)隊(duì)建立了谷維菌素的生產(chǎn)工 藝 劑型和施用方法 其中94 谷維菌素原藥和1 種 子處理液劑于2021年獲得登記證 山東農(nóng)業(yè)大學(xué)丁新 華團(tuán)隊(duì) 50 基于野生沙棘內(nèi)生菌宛氏擬青霉菌發(fā)酵的 次生代謝產(chǎn)物開(kāi)發(fā)了新型植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑智能聰 ZNC 其具有促進(jìn)植物生長(zhǎng) 增強(qiáng)抗病能力和誘導(dǎo)植 物抗旱 抗低溫 抗鹽堿的能力 在天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)新 技術(shù)方面 中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所周佳海研 究組 51 聯(lián)合國(guó)外研究機(jī)構(gòu) 運(yùn)用以抗性基因?yàn)閷?dǎo)向的 基因組挖掘技術(shù)成功發(fā)現(xiàn)了作用于植物支鏈氨基酸合 成途徑中的二羥酸脫水酶的新型天然產(chǎn)物除草劑as pterric acid 近年來(lái) 隨著高性能計(jì)算 大數(shù)據(jù)以及人工智能 等新興前沿技術(shù)在農(nóng)藥創(chuàng)制中的應(yīng)用 新農(nóng)藥的創(chuàng)制 迎來(lái)了新的發(fā)展階段 我國(guó)創(chuàng)建了多種虛擬篩選平臺(tái) 提出了農(nóng)藥的創(chuàng)制新思路 綠色農(nóng)藥創(chuàng)制研究也快速 發(fā)展 先后創(chuàng)制了多個(gè)綠色農(nóng)藥新品種 我國(guó)農(nóng)藥原 始創(chuàng)新能力不斷提升 但與國(guó)外農(nóng)藥創(chuàng)制相比仍有差 距 主要表現(xiàn)在缺乏全新作用機(jī)制和全新分子骨架的 農(nóng)藥新品種 這將在很大程度上制約我國(guó)的新農(nóng)藥 創(chuàng)制 3 農(nóng)藥分子靶標(biāo)及作用機(jī)制研究 傳統(tǒng)的農(nóng)藥研 究模式往往只關(guān)注先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn) 而忽略了對(duì)作用 靶標(biāo)的研究 即先先導(dǎo)后靶標(biāo)的策略 甚至于絕大多 數(shù)農(nóng)藥品種在應(yīng)用數(shù)十年后才清楚其作用靶標(biāo) 隨著 人們對(duì)農(nóng)藥毒副作用的日益關(guān)注以及農(nóng)藥先導(dǎo)發(fā)現(xiàn)的 難度越來(lái)越大 人們把更多的目光投向了作用靶標(biāo) 先 靶標(biāo)后先導(dǎo)的研究策略也逐步成為當(dāng)前農(nóng)藥研究的主 流 正因?yàn)槿绱?近年來(lái)國(guó)際上關(guān)于農(nóng)藥作用靶標(biāo)及作 用機(jī)制方面的研究獲得了顯著進(jìn)展 特別值得指出的 是 我國(guó)學(xué)者在靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)生物學(xué) 新作用機(jī)制以及 中國(guó)科學(xué) 生命科學(xué)2023年第53卷第11期 1649 靶標(biāo)抗性的分子機(jī)制等方面也取得了重要進(jìn)展 部分 成果已處于國(guó)際領(lǐng)先水平 近年來(lái) 對(duì)農(nóng)藥分子靶標(biāo)及作用機(jī)制的研究一直 是人們關(guān)注的重點(diǎn)和熱點(diǎn) 特別是隨著生物技術(shù)的發(fā) 展和進(jìn)步以及新研究手段的出現(xiàn) 一些新農(nóng)藥的靶標(biāo) 不斷被挖掘出來(lái) 2015年 Nesterov等人 52 發(fā)現(xiàn) 殺蟲(chóng) 劑氟吡喹酮和吡蚜酮作用于昆蟲(chóng)脈絡(luò)膜伸展受體TRP 通道 瞬時(shí)受體電位 干擾昆蟲(chóng)的聽(tīng)覺(jué)和協(xié)調(diào) 并影響 進(jìn)食 從而達(dá)到殺死昆蟲(chóng)的目的 在GABAergic信號(hào)傳 導(dǎo)和抑制神經(jīng)傳遞途徑中 氯化鉀共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 K Cl cotransporter KCC 起著重要作用 但還未開(kāi)發(fā)出以 KCC為靶標(biāo)的商品化農(nóng)藥 Prael等人 53 發(fā)現(xiàn) 噠嗪硫 醚酰胺類(lèi)化合物VU0463271可抑制KCC活性 引起昆 蟲(chóng)肌肉麻痹 導(dǎo)致昆蟲(chóng)無(wú)法進(jìn)食而死亡 KCC可作為 開(kāi)發(fā)殺蟲(chóng)劑的新靶標(biāo) Hatamoto等人 54 發(fā)現(xiàn) 聯(lián)苯氧 基苯甲酸酯類(lèi)化合物Aminopyrifen作用于GWT 1 ?；?轉(zhuǎn)移酶 通過(guò)抑制GWT 1的活性 阻止糖基磷脂酰肌 醇固定的生物合成 為GWT 1抑制劑的開(kāi)發(fā)和Amino pyrifen類(lèi)似物的設(shè)計(jì)合成奠定了良好的基礎(chǔ) 新型間 苯二甲酰胺類(lèi)殺蟲(chóng)劑Broflanilide不同于傳統(tǒng)的大環(huán)內(nèi) 酯殺蟲(chóng)劑 阿維菌素 以及氟蟲(chóng)腈等GABA受體阻斷劑 Broflanilide是GABA門(mén)控氯離子通道別構(gòu)調(diào)節(jié)劑 別 構(gòu)抑制GABA門(mén)控氯離子通道 引起昆蟲(chóng)過(guò)度興奮和 抽搐 55 自美國(guó)加州大學(xué)河濱分校Cutler教授發(fā)現(xiàn)ABA受 體以來(lái) 56 陸續(xù)報(bào)道了多個(gè)ABA受體激活劑 例如 Cutler采用遺傳生物學(xué)方法發(fā)現(xiàn)了ABA功能類(lèi)似化合 物quinabactin 57 利用虛擬篩選的方式篩選到ABA受 體激動(dòng)劑OP opabactin 58 59 該激動(dòng)劑具有脫落酸活 性 可顯著提高植物抗旱性 這一發(fā)現(xiàn)為農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中 的節(jié)水抗旱提供了新思路 日本名古屋大學(xué)的Tsu chiya教授團(tuán)隊(duì) 60 開(kāi)發(fā)了一種獨(dú)腳金內(nèi)酯選擇性激動(dòng) 劑SPL7 能以飛摩爾量激活獨(dú)腳金內(nèi)酯受體ShHTL7 并激發(fā)獨(dú)角金萌發(fā) 可有效減少獨(dú)角金寄生 為基于 獨(dú)角金受體的植物生長(zhǎng)調(diào)劑的創(chuàng)制提供了思路與新先 導(dǎo) 福建農(nóng)林大學(xué)徐通達(dá)教授團(tuán)隊(duì) 61 研究發(fā)現(xiàn) 生長(zhǎng) 素可以通過(guò)介導(dǎo)跨膜激酶1 transmembrane kinase 1 TMK1 磷酸化蛋白IAA32和IAA34 從而調(diào)控ARF轉(zhuǎn) 錄因子和植物發(fā)育 在我國(guó) 貴州大學(xué)宋寶安院士課題組研究證明du f